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第二章 藥品生產企業管理

發布日期:2016-08-11 15:41:16 【閱讀次數:

本章規定的開辦藥品生產企業的基本條件和審批程序,核發《藥品生產許可證》應遵循的原則。對企業生產藥品以及生產藥品所需要原料、輔料的基本要求提出具體規定。這些規定都是為了保證藥品質量和人民用藥安全有效,從執法的角度配合宏觀經濟主管部門促進醫藥事業健康發展。本章主要內容概括為:(1)開辦藥品生產企業必須具備的條件;(2)藥品生產企業必須按照《藥品生產質量管理規范》組織生產,藥品必須按國家藥品標準和批準的工藝進行生產,以及對生產藥品的原料、輔料提出要求;(3)明確要求藥品生產企業必須對生產的藥品進行質量檢驗,不合格的不得出廠;(4)對藥品生產企業可以接受委托生產藥品作出規定。

  第七條開辦藥品生產企業,須經企業所在地省、自治區、直轄市人民政府藥品監督管理部門批準并發給《藥品生產許可證》,憑《藥品生產許可證》到工商行政管理部門辦理登記注冊。無《藥品生產許可證》的,不得生產藥品。

  《藥品生產許可證》應當標明有效期和生產范圍,到期重新審查發證。

  藥品監督管理部門批準開辦藥品生產企業,除依據本法第八條規定的條件外,還應當符合國家制定的藥品行業發展規劃和產業政策,防止重復建設。

  【釋義】本條是關于開辦藥品生產企業的審批主體、審批程序和證照的法律地位,以及藥品監督管理工作要貫徹執行國家宏觀調控政策,控制低水平重復建設的規定。與此類似的條款包括開辦藥品經營企業和生產仿制藥品的審批,具體解釋見下文。

  本條第一款包括兩方面內容;

  首先,規定了開辦藥品生產企業的審批主體和審批程序。原法第四條第一款規定:“開辦藥品生產企業必須由所在省、自治區。直轄市藥品生產經營主管部門審查同意,經所在省、自治區、直轄市衛生行政部門審核批準,并發給《藥品生產許可證》。無《藥品生產許可證》的,工商行政管理部門不得發給《營業執照》?!薄秶鴦赵宏P于進一步加強藥品管理工作的緊急通知》(國發[1994]53號)將“藥品生產經營主管部門審查同意”的形式明確為核發《藥品生產企業合格證》。因此,在實踐中,開辦藥品生產企業須經藥品生產經營主管部門和衛生行政部門兩道審查,分別取得藥品生產企業合格證和許可證,憑兩證再辦理工商登記、領取營業執照,有了“兩證一照”方可開業。這種辦法造成部門職權交叉,辦事手續重復,行政效率低下,并加重了企業負擔。長期以來,企業強烈呼吁減少審批環節、改革審批體制。為了從體制上解決這個問題,在本次政府機構改革中,按照精簡、統一、效能的原則,國務院決定將原國家醫藥管理局行使的藥品生產流通監管職能、衛生部行使的藥政管理職能和國家中醫藥管理局行使的中藥流通監管職能集中交由新組建的國家藥品監督管理局行使。據此,是否在藥品管理法中簡化開辦藥品生產企業的審批程序,將兩道審批、“兩證一照”改為一道審批(國家藥品監督管理局)、一證(許可證)一照(營業執照),在藥品管理法修正草案頒布前,成為爭論的一個焦點。

  一種意見提出:藥品管理包括藥品質量監督管理和對藥品生產企業行業管理兩方面內容,不應以藥品質量監督管理代替行業管理。解決藥品生產企業過多、過濫的問題,需要行業管理部門從國家宏觀調控政策、行業整體發展規劃、產業技術政策以及環保、安全、資源保護政策等方面,加強對開辦藥品生產企業的審查。另一種意見認為:藥品監督管理部門與行業管理部門應當互相配合,執行國家藥品行業發展規劃和產業政策。但是,開辦藥品生產企業,還是應當按照國務院“三定”規定,由國家藥品監督管理局按照法定條件審批為宜,不然的話,原有管理體制的弊端又會轉入新的管理體制。根據國務院“三定”規定,在這次政府機構改革中,國務院已明確將開辦藥品生產企業的審批職能交由國家藥品監督管理局行使,而醫藥行業管理部門主要職責有四項:一是,制定醫藥行業發展戰略長遠規劃;二是,對醫藥行業經濟運行進行宏觀調控;三是,負責醫藥行業的統計、信息工作;四是,藥品藥械儲備及災情、疫情、軍需、戰備藥品藥械的緊急調度職能。不承擔對具體藥品生產企業的審批職能。

  其次,明確了《藥品生產許可證》的法律地位?!端幤飞a許可證》和藥品批準文號是藥品生產企業有權生產藥品的資格證明,二者缺一不可?!端幤飞a許可證》是對藥品生產企業生產能力、生產條件的要求和認可,是藥品安全、有效,質量可控的證明。無許可證的,企業不得生產藥品。

  第二款是關于《藥品生產許可證》具體內容的規定。生產期限和生產范圍是確定企業行為能力大小的標志,便于監督管理。藥品生產企業不斷發展,生產能力和生產條件并非一成不變,必須實行動態管理,在規定的有效期期滿后,重新審查發證。至于藥品生產企業許可證的管理涉及發放程序、審批時限以及如何換發證件等多方面具體工作,不可能在法律中全部規定,可以在本法實施辦法中明確或者由國家藥品監督管理局另行制定具體辦法。

  第三款是關于國家藥品監督管理局要配合國家經濟宏觀調控部門貫徹執行藥品行業發展規劃和產業政策的規定。我國自實行改革開放以來,醫藥行業發展迅速,基本滿足了人民用藥需求,但同時也出現了企業過多、低水平重復建設嚴重、浪費國家資源的問題。為此,《中共中央、國務院關于衛生改革與發展的決定》提出了“加強宏觀管理,調整醫藥企業結構和產品結構”的要求。進行企業產品結構調整和組織結構調整,制止重復建設,已經成為醫藥行業改革發展的方向。因此,在開辦藥品生產企業的審批問題上,藥品生產企業除了要符合第八條規定的具體條件外,還應當符合國家制定的醫藥行業整體發展規劃、產業技術政策。

  第八條開辦藥品生產企業,必須具備以下條件:

 ?。ㄒ唬┚哂幸婪ń涍^資格認定的藥學技術人員、工程技術人員及相應的技術工人;

 ?。ǘ┚哂信c其藥品生產相適應的廠房、設施和衛生環境;

 ?。ㄈ┚哂心軐λa藥品進行質量管理和質量檢驗的機構、人員以及必要的儀器設備;

 ?。ㄋ模┚哂斜WC藥品質量的規章制度。

  【釋義】本條是關于開辦藥品生產企業必須具備的條件。藥品是特殊商品,為強化國家對藥品生產的監督管理,確保藥品安全有效,開辦藥品生產企業除必須按照國家關于開辦生產企業的法律法規規定,履行報批程序外,還必須具備開辦藥品生產企業的條件。

  第一項首先提出開辦藥品生產企業必須具有依法經過資格認定的藥學技術人員,工程技術人員及技術工人。本款所稱“依法經過資格認定”是指國家正式大專院校畢業及經過國家有關部門考試考核合格后發給“執業藥師”或專業技術職務證書的藥學技術人員、工程技術人員和技術工人。

  人是生產要素中的主動因素。一切工作都離不開人,人的素質高低,對藥品生產質量起著決定性的作用。因此,人員是藥品生產的首要條件。藥品生產企業藥學技術人員的數量是衡量該企業制藥水平和潛在力量的重要指標。目前我國制藥企業藥學技術人員所占職工總數比例,只及發達國家的1/5。因此,可以說,具備掌握藥學科學知識和技能的藥學技術人員是開辦藥品生產企業必不可少的條件。

  為保證藥品生產企業具有科學的全面質量管理,包括:產品質量、工程質量和工作質量的管理,就必須有一定數量的高、中級各專業工程技術人員、管理人員和有一定技能、素質較高、責任心強的技術工人,這些人員在藥品生產過程中起著主導作用。

  發達國家對藥品生產企業各類專業技術人員的學歷、資歷都有一定的規定,包括藥學技術人員應具有正式大學的學歷,管理人員也需要受過不同程度的教育。技術工人應具備國家法律規定專門訓練的資格。從我國實際情況出發,本法提出藥學等專業技術人員和技術工人必經國家有關部門“依法經過資格認定”,是指國家正式大專院校畢業及經過國家有關部門考試考核合格后發給證書的技術人員和技術工人。只有這樣才能保證人員從事藥品生產人員的質量,才有能力對藥品生產的質量管理中的實際問題作出正確判斷和處理。

  第二項包括三個方面,即:開辦藥品生產企業必須具有與其藥品生產相適應的廠房、設施和衛生條件。這是通常所指的生產藥品必須具備的“硬件”。

  由于生產藥品是一個十分復雜的過程,從原料進廠到成品合格出廠,要涉及到許多環節和管理,在軟件建設和硬件改造方面都必須全面兼顧,如果其中任何一個環節疏忽,都有可能導致藥品質量不符合國家標準規定的要求和指標,因此必須在藥品生產過程中,進行全過程的管理和控制,以此來保證藥品質量,消滅產生污染、混淆和差錯的隱患。對硬件最基本的要求就是與其藥品生產相適應的廠房、設施和衛生條件。例如:

  廠房方面的廠址選擇、廠區及廠房的設計應符合工藝要求及空氣凈化級別、合理布局等;設施方面的廠區功能設施應配套、并有輔助建筑設施、動力輸送系統及處理設施等;衛生條件方面應空氣清新,遠離污染排放源,場地、水質符合要求等等??傊?,要從三個方面的各個環節,使之既防止藥品在生產過程中受交叉污染,也必須保證生產操作人員的健康,更要保證避免或降低對社會環境的污染。

  第三項包括三個方面,即:開辦藥品生產企業具有能對所生產藥品進行質量管理和質量檢驗的機構、人員以及必要的儀器設備。

  藥品生產企業的質量管理是以確定和達到藥品質量所必須的全部職能和活動作為對象進行管理。能夠對自己生產的藥品進行質量管理和質量檢驗是國家對藥品生產企業生產藥品的最基本的要求。其目的在于防止事故,盡一切可能將差錯消滅在藥品制造完成以前。藥品生產企業必須對生產藥品的原輔材料、中間產品、環境狀況、空氣潔凈度等級、水質情況等都要進行測試和監控,同時藥品出廠前必須進行質量檢驗,符合法定標準后方可出廠銷售;為此,開辦藥品生產企業必須建立能夠實施質量管理和質量檢驗機構,受企業負責人直接領導,對產品質量負責,對藥品生產中的質量管理方面所出現的問題能夠作出正確的判斷和處理。才能保證上市藥品的質量符合國家標準。

  為了完成上述職能,履行職責,要求人員必須具有相應要求的素質,必須經過培訓、考核,合格者方可上崗工作。同時還需要配備必要的測試儀器及設備,測試儀器及設備要符合《中華人民共和國計量法》的有關規定。

  第四項為開辦藥品生產企業要具有保證藥品質量的規章制度。

  開辦藥品生產企業不僅要進行硬件建設,同時要進行相應的軟件建設。建立健全規章制度,也就是要求下大力氣加強科學管理,使之真正起到保證藥品質量的關鍵作用,從而體現硬件與軟件建設二者之間的辯證統一關系。

  從我國國情看,藥品生產企業到目前為止,在軟件管理方面存在著較多的問題,例如基礎管理薄弱,規章制度不健全,執行不力,監督檢查不夠,往往流于形式;再加上部分不重視管理,致使管理中能產生的效益大量流失,因此亟待加強。

  開辦藥品生產企業必須重視和加強各個環節的生產全過程的管理,要制訂保證藥品質量管理(包括技術標準、產品標準和衛生標準等)各項規章制度,如工藝規程、驗證規程;管理標準,如物料管理、留樣管理;各項衛生要求等管理制度,并且做到實施標準時都要有相應的原始記錄和憑證,同時要加強日常監督檢查,以求實效。

  第九條藥品生產企業必須按照國務院藥品監督管理部門依據本法制定的《藥品生產質量管理規范》組織生產。藥品監督管理部門按照規定對藥品生產企業是否符合《藥品生產質量管理規范》的要求進行認證;對認證合格的,發給認證證書。

  《藥品生產質量管理規范》的具體實施辦法、實施步驟由國務院藥品監督管理部門規定。

  【釋義】本條是從法律角度明確一了實施《藥品生產質量管理規范》對于保證藥品質量和實施規范,對于藥品生產企業生存發展的重要意義。本條規定《藥品生產質量管理規范》由國務院藥品監督管理部門依據本法制定,同時提出藥品生產企業必須按照《藥品生產質量管理規范》組織生產。本條還明確規定藥品監督管理部門按照規定對藥品生產企業是否符合《藥品生產質量管理規范》的要求進行認證,對認證合格的,由藥品監督管理部門發給認證證書??紤]到我國藥品生產企業全面達到《藥品生產質量管理規范》要求,還需要一個過程,為此提出了《藥品生產質量管理規范》及其具體實施辦法、實施步驟由國務院藥品監督管理部門規定。

  藥品生產質量管理規范》《GoodManufacturePractice》(英文縮寫GMP)是世界各國對藥品生產全過程監督管理普遍采用的法定技術規范。GMP是20世紀70年代中期發達國家為保證藥品生產質量管理的需要而產生的,為世界衛生組織向各國推薦采用的技術規范。監督實施GMP是藥品監督管理工作的重要內容,是證藥品質量和用藥安全有效的可靠措施。我國80年代初引進了GMP概念,并于1988年由衛生部頒布了第一個GMP,1992年衛生部組織進行了修訂,逐步開始在藥品生產中實施。

  《藥品生產質量管理規范》(GMP)的內容包括;人員、廠房、設備、衛生條件、起始原料、生產操作、包裝和貼簽、質量控制系統、自我檢查、銷售記錄、用戶意見和不良反應報告等方面的要求。在硬件方面要有符合要求的環境、廠房(設備;在軟件方面要有可靠的生產工藝、嚴格的制度、完善的驗證管理。GMP的基本點是:要保證生產藥品符合法定質量標準,保證藥品質量的均一性;防止生產中藥品的混批、混雜、污染和交叉污染。

  1998年國務院機構改革,組建了新的藥品監督管理機構--國家藥品監督管理局(SDA)。國家藥品監督管理局在充分調研的基礎上,廣泛征求制藥企業意見,認真吸取近二十年我國推行GMP的經驗和教訓,結合國情,實事求是地對1992年頒布的《藥品生產質量管理規范》進行了修訂,于1999年6月發布《藥品生產質量管理規范(1998年修訂)》(國家藥品監督管理局第9號令)。

  新修訂的《藥品生產質量管理規范》參照了國際衛生組織(WHO),以及美國、歐洲等發達國家的GMP內容,使我國GMP內容歸納更科學合理、系統性強,初步引入QA、QC管理思路和增加驗證內容。特別是增加了對管理的要求,軟件部分條款增加,軟件內容所占比重增大。概括起來是將GMP內容劃分為基本原則和對不同類別藥品的特殊要求兩大部分,條理更加清晰,更便于操作。同時突出了驗證工作在藥品生產和質量管理中的重要意義,以更好地促進GMP認證工作的開展。

  國家藥品監督管理局負責全國藥品GMP認證工作,對GMP檢查員進行培訓、考核和聘任。藥品認證管理中心承辦GMP認證的具體工作。申請藥品GMP認證的藥品生產企業應按規定填報《申請書》并報送有關資料。認證中心按國家藥品監督管理局要求組織專家進行現場檢查。檢查合格并經過國家藥品監督管理局批準后,由國家藥品監督管理局發給《藥品GMP證書》,證書有效期為5年。認證不合格的企業,再次申請認證應與上次認證申請時間間隔1年以上。

  我國現有6000多家藥品生產企業,絕大多數未達到GMP要求,為保證藥品質量、人民用藥安全,同時結合實際情況,積極穩妥加快監督實施藥品GMP,本法明確《藥品生產質量管理規范》的具體實施辦法、實施步驟由國務院藥品監督管理部門規定。

  國家藥品監督管理局按照《國務院辦公廳轉發國務院體改辦等部門關于城鎮醫藥衛生體制改革指導意見的通知》(國辦發[2000]16號)精神,對藥品生產企業按照劑型進行分類,提出了分階段、限期推行《藥品生產質量管理規范》,限期過后仍達不到規范要求的不準生產的規定,已經制定了部分藥品劑型實施GMP的工作規劃。

  到2000年底,我國血液制品生產企業、藥品粉針劑生產企業,大容量注射劑生產企業以及近幾年新建的生產企業已經全部按GMP組織生產。對達不到GMP要求的已經責令停產。目前國家藥品監督管理局已要求在“十五”期間我國藥品生產企業將全部按《藥品生產質量管理規范》組織生產。具體類別、劑型的實施時限將陸續公布。

  為強制和鼓勵生產企業實施GMP國家藥品監督管理局還制定了一系列政策:

  1.新開辦藥品生產企業(車間)必須先通過GMP認證,方可申領《藥品生產許可證》或辦理有關變更手續。嚴格藥品生產企業準入,控制低水平的重復建設。

  2.通過藥品GMP認證的企業(車間)可接受藥品的異地生產和委托加工。鼓勵通過GMP認證的企業擴大生產能力,擴大市場份額,以良好的產品占領市場。

  3.申請仿制藥品的生產必須先通過GMP認證后,才可受理藥品生產批準文號的申請,以提高生產仿制藥品企業的準入條件,限制低水平重復生產。

  4.提前通過藥品GMP認證企業(車間)的劑型可加快新藥審批程序。鼓勵質量體系健全、產品質量高的企業不斷研究、開發、生產新產品。

  推行GMP是保證人民用藥安全有效的重要保證,可以從整體上提高我國制藥企業的素質,也是配合經濟部門調控、克服藥品生產低水平重復的重要措施。

  第十條除中藥飲片的炮制外,藥品必須按照國家藥品標準和國務院藥品監督管理部門批準的生產工藝進行生產,生產記錄必須完整準確。藥品生產企業改變影響藥品質量的生產工藝的,必須報原批準部門審核批準。

  中藥飲片必須按照國家藥品標準炮制;國家藥品標準沒有規定的,必須按照省、自治區、直轄市人民政府藥品監督管理部門制定的炮制規范炮制。省、自治區、直轄市人民政府藥品監督管理部門制定的炮制規范應當報國務院藥品監督管理部門備案。

  【釋義】本條是關于對藥品生產企業生產藥品必須按照國家藥品標準和國務院藥品監督管理部門批準的生產工藝進行生產以及炮制中藥飲片必須按照國家藥品標準炮制或省、自治區、直轄市中藥飲片炮制規范炮制的規定。

  第一款包括了兩個方面:

  首先,明確了除中藥飲片的炮制外,藥品生產企業生產藥品依據的法定標準和對生產記錄的要求。原法的第六條第一款規定:“藥品必須按照工藝規程進行生產,生產記錄必須完整準確?!钡谝粋€問題是關于藥品生產依據的藥品標準問題。原法規定的藥品標準包括國家標準(包括中華人民共和國藥典和國務院衛生行政部門頒發的藥品標準)和省、自治區、直轄市藥品標準,藥品生產企業生產已有國家標準或省、自治區、直轄市藥品標準的藥品,由省、自治區、直轄市衛生行政部門核發批準文號。這樣的規定,導致了同一藥品標準在不同地區有不同的藥品品種;同一藥品品種在不同地區有不同的藥品標準;有些地方為了保護地方利益,甚至降低地方標準審批生產藥品。這是造成目前我國藥品生產質量低下、品種低水平重復生產較為嚴重的重要原因之一。同時,由于藥品標準的不統一,使藥品檢驗難以準確把握標準,加大了藥品檢驗的難度,從而給整個藥品生產的質量控制工作以及藥品監督管理工作增加了難度,也給不法分子以可乘之機。為了從根本上扭轉這一局面,國家分別從1986年和1990年開展了中、西藥品地方標準整頓的工作,使藥品的品種、質量標準達到統一和提高,過渡到國家標準,使各省、自治區、直轄市藥品標準逐步取消,此項工作進展順利、收效很好。因此,在此基礎上總結經驗,經認真研究后一致認為:為解決藥品生產品種混亂和低水平重復問題,做到統一藥品審批、取消藥品地方標準,明確藥品生產必須統一按照國家藥品標準是必要的和迫切的。第二個問題是關于生產工藝規程問題。生產工藝是指規定為生產一定數量成品所需起始原料和包裝材料的質量、數量,以及工藝、加工說明、注意事項,包括生產過程中控制的一個或一套文件。原法中只規定了“按照工藝規程進行生產”,沒有規定藥品生產工藝規程的審批部門。在藥品生產的全過程中,生產工藝規程的合理性和可行性直接影響所生產藥品的質量以及生產效率。因此,生產工藝規程是藥品生產諸多方面中的重要問題之一,藥品監督管理部門為了保障人民用藥安全,必須嚴格掌握每個藥品生產企業、每個藥品品種的生產工藝規程,以便全面進行管理。由于原法對此規定的不足,使藥品生產企業難以依法辦事、監督管理部門難以依法行政。因此,本法在原法的基礎上做進一步明確:藥品必須按照國務院藥品監督管理部門批準的工藝規程進行生產。這使得本條的規定更加符合依法監督的實際,符合保證藥品質量的要求。第三個問題是關于生產記錄的問題。藥品的生產過程直接決定藥品的質量,因此藥品生產記錄只有完整準確,才能真實反映藥品生產全過程的實際情況,使藥品生產的各個環節有效地受到監督和控制。生產記錄的完整準確,是藥品生產企業客觀記錄生產實際情況,同時也是企業保證生產藥品質量、保護自身合法利益不受損害的重要措施。為了保證藥品質量,保障人民用藥安全,本法明確了藥品生產企業必須按照《藥品生產質量管理規范》管理、組織生產。1999年6月18日國家藥品監督管理局公布、1999年8月1日起施行的《藥品生產質量管理規范》(1998年修訂)中第八章文件第六十二條第二款對生產記錄的基本內容做出了詳細規定。生產記錄作為藥品生產企業管理的基礎環節尤其重要。綜合考慮了該規定的重要性和必要性,因此這一問題的規定與原法保持不變。

  其次,規定了藥品生產企業改變影響藥品質量的生產工藝的,必須報原批準部門審核批準。此項內容原法沒有明確規定。在實踐中,有的藥品生產企業認為只要生產工藝規程的調整合理、有利于藥品生產就可以了,不需要報送監督管理部門審核批準。企業自行、隨意調整監督管理部門已批準的藥品生產工藝規程,致使生產藥品質量受到影響的案件屢有發生。然而由于原法中沒有明確規定這一環節,在處理此類案件時,藥品監督執法部門的法律依據不足,給執法監督造成了困難。但是,因為藥品生產工藝規程包括了生產藥品的操作具體要求,如物料、中間產品、成品的質量標準和技術參數及儲存注意事項,物料平衡的計算方法等許多方面,如果每一個細小的改變都要求重新審批,則不切合實際需要。所以應把對生產工藝的改變是否影響藥品質量作為根本因素。因此,藥品生產企業改變影響藥品質量的生產工藝的,必須報原批準部門審核批準。此處,明確為報原批準部門審核批準,是考慮到藥品生產工藝規程的多樣性和復雜性,便于監督管理工作的順利開展。

  第二款是關于明確中藥飲片炮制的法律規定。

  這一條的規定充分體現了國家對中藥飲片管理的重視。原法的第六條第二款規定:“中藥飲片的炮制,必須符合《中華人民共和國藥典》或者省、自治區、直轄市衛生行政部門制定的《炮制規范》的規定?!笔紫?,從對標準的規定本身上說,原法規定的內容較為籠統,法定標準的層次不清晰,給企業執行標準和監管部門監督執法帶來了一定的困難。按照原法的規定,生產中藥材、中藥飲片一律不需要經審批并取得批準文號。對生產中藥材、中藥飲片完全放開,導致了中藥材、中藥飲片質量不合格率長期普遍高居不下,遠遠超過其他藥品。這在一定程度上,損害了人民健康,并直接影響到中醫藥事業的發展。在藥品法修改過程中,對此有兩種意見,一種意見認為:中藥飲片作為藥品中的一類,應加強科學管理,不斷提高,不能再停留在憑感官和經驗鑒別的水平。應參照其他藥品的監督管理方式,逐步與國際接軌,統一質量標準、核發批準文號;另一種意見認為:中藥飲片作為藥品中極其特殊的一類,也是最具中國傳統中醫藥學特色的代表,必須保留其地域特色,應該尊重地方的用藥習慣、炮制方法等內容。為了全面的加強對中藥飲片的監督管理,使中藥飲片的質量得到保障。在充分論證、廣泛征求意見的基礎上認為:中藥飲片普遍核發批準文號難度太大、目前還不具備條件,也不符合實際情況,更不利于日常監管。因此,必須分析每個品種的具體實際,本著實事求是、加強監管的原則分階段、分品種逐步實施,對于條件成熟的中藥材、中藥飲片品種,由國務院藥品監督管理部門會同國務院中醫藥管理部門確定公布實施批準文號管理品種目錄,同時公布其國家藥品標準。對國家標準中沒有規定的中藥飲片品種,由省、自治區、直轄市人民政府藥品監督管理部門制定、修訂其炮制規范。其次,從監督管理的主體上說,根據國務院藥品監督管理部門和省、自治區、直轄市人民政府藥品監督管理部門的事權劃分,省、自治區、直轄市人民政府藥品監督管理部門制定、修訂的炮制規范應當報國務院藥品監督管理部門備案,以便使國務院藥品監督管理部門全面掌握全國的中藥飲片炮制及其規范的情況。

  第十一條生產藥品所需的原料、輔料,必須符合藥用要求。

  【釋義】本條是關于生產藥品所需的原料、輔料必須符合藥用要求的規定。原法第七條規定:“生產藥品所需的原料、輔料以及直接接觸藥品的容器和包裝材料,必須符合藥用要求?!?/span>

  首先,區分生產藥品所需的原料、輔料和直接接觸藥品的包裝材料和容器的不同含義。生產藥品所需的原料,廣義的理解,是指形成藥品的主要有效成份和制劑處方中包含的包括輔料在內的各種初始物料;狹義地理解,是指該藥品發揮治療作用的有效成分或活性成分。輔料,按照本法第一百零二條的解釋含義,是指生產藥品和調配處方時所用的賦形劑和附加劑??梢?,生產藥品所需的原料、輔料都是直接組成藥品的物料部分。它們經過加工。處理等一系列的生產過程,成為藥品成品,對藥品本身的治療作用以及藥品質量均起著決定性的作用。與之不同,直接接觸藥品的容器和包裝材料,是用于包裝、存放藥品的材料和器物,材料本身不直接組成藥品本身,應屬于藥品包裝的管理范疇。原法制定于20世紀80年代,受到當時經濟條件和醫藥產業發展水平的制約,沒有細致區分此兩者屬不同的管理范疇,而是合二為一的在同一條款中,以相同的方法予以表述和規定。隨著科學技術的飛速發展,新的材料、新的技術、新的方法等一系列新的手段不斷應用于藥品的包裝材料和容器。原法的規定,在實踐中已經不利于藥品監督管理。在處理具體違法案件時,藥品監督管理部門有的按照本法關于生產管理的規定處罰,有的按照包裝管理的相關條款處罰,在某種程度上影響了藥品監督管理的權威性、嚴肅性。由于直接接觸藥品的包裝材料和容器對藥品質量的影響遠遠大于不直接接觸藥品的一般包裝材料,而且作為完整商品的一個藥品,直接接觸藥品的包裝材料和容器也是藥品的一個重要組成部分。因此,本條該款中對直接接觸藥品的容器和包裝材料的內容被轉列入第六章藥品包裝的管理之中,而且在表述上將“容器和包裝材料”更正為“包裝材料和容器”,使其意思表達更加準確。關于對直接接觸藥品的包裝材料和容器的具體要求、審批主體等其他法律規定,詳見本法第五十二條的具體規定。

  其次,關于規定藥品生產企業生產藥品所需的原料、輔料的執行標準問題。在藥品管理法修改過程中圍繞著是否應該細化本條內容和表述方式,主要有兩種意見。一種意見認為:應該對相關規定予以細化,就其法定標準分別予以進一步明確。這主要是考慮到藥品原料、輔料在整個藥品生產組成中的重要性和直接影響藥品質量的程度。認為應將藥品的原料、輔料區分為屬于法律規定的“藥品”的監督管理范疇和未列入“藥品”的監督管理范疇兩大類。屬于“藥品”的監督管理范疇的應明確必須符合國家藥品標準的規定,并由國務院藥品監督管理部門按照標準和程序進行審批、核發藥品批準文號。這種生產藥品所需的原料一般應理解為原料藥,即構成該藥品的有效成分和活性成分。對于未列入藥品監督管理范疇的藥品原料、輔料,應當明確執行何種標準、由哪一部門制定其標準并監督實施。以便藥品生產企業具體執行上做到統一標準、規范使用,確保生產藥品的質量。這里所指的生產藥品所需的原料、輔料應理解為“生產藥品和調配處方時所用的賦型劑和附加劑”。另一種意見認為:沒有必要細化原法的規定,原法的規定應保持不變。首先,在藥品生產的具體實踐中,沒有因為原法對生產藥品的原料、輔料所執行標準規定的不夠細化而產生混亂。其次,《藥品管理法》作為藥品監督管理的基本法,在規定上不宜過細,只需明確監督管理的原則就可以了。目前在《藥品生產質量管理規范》、《新藥審批辦法》等一系列藥品監督管理法規、文件中關于藥品原料、輔料的審批以及監管已經有了比較詳細的規定,而且法律依據較為充分、實施情況良好。例如:1999年6月18日國家藥品監督管理局公布、1999年8月1日起施行的《藥品生產質量管理規范》(1998年修訂)中第五章物料第三十九條、第四十一條對藥品生產企業生產所用的物料(包括原料、輔料、包裝材料)的要求做出的基本規定比較明確。再次,藥品的原料、輔料本身是多種多樣的,在類別、標準、技術上更具有復雜性、特異性,它們廣泛涉及化工、衛生、中醫藥等多個行業以及監督管理部門;而且隨著高新技術的不斷出現和應用,藥品原料、輔料的使用也必然會出現更多新的情況,這些具體情況是目前難以預料的。而對于原料藥,本法第一百零二條已將其納入藥品監督管理范疇;第四十八條第二款第五項規定“使用依照本法必須取得批準文號而未取得批準文號的原料藥生產的”藥品按假藥論處。

  第十二條藥品生產企業必須對其生產的藥品進行質量檢驗;不符合國家藥品標準或者不按照省、自治區、直轄市人民政府藥品監督管理部門制定的中藥飲片炮制規范炮制的,不得出廠。

  【釋義】本條是關于藥品生產企業對其生產的藥品負有質量檢驗責任的規定,并且規定質量檢驗的依據以及處理辦法。

  原法第八條規定:“藥品出廠前必須經過質量檢驗;不符合標準的,不得出廠?!?/span>

  首先,原法規定了藥品生產企業必須對其生產的藥品進行質量檢驗。有一種意見認為:藥品生產企業生產的藥品必須達到質量標準,但是是否必須通過質量檢驗這種形式予以確認,可以由藥品生產企業自行決定,法律可以不再做明確規定。這種意見是不可行的。本法第九條已經明確規定藥品生產企業必須執行《藥品生產質量管理規范》,對藥品的生產全過程進行管理和監控,這也是目前世界各國為保證藥品質量普遍采取的管理手段。1999年6月18日國家藥品監督管理局公布、1999年8月1日起施行的《藥品生產質量管理規范》(1998年修訂)第十章質量管理第七十四條藥品生產企業的質量管理部門應負責藥品生產全過程的質量管理和檢驗,受企業負責人直接領導。質量管理部門應配備一定數量的質量管理和檢驗人員,并有與藥品生產規模、品種、檢驗要求相適應的場所、儀器、設備??梢?,在《藥品管理法》中明確規定藥品生產企業必須對其生產的藥品進行質量檢驗,正是給《藥品生產質量管理規范》等法規、文件中的相關規定提供法律依據。在藥品生產全過程的質量管理中,質量檢驗作為能夠定性、定量的客觀分析手段而表達藥品本身的質量水平和狀態,是目前國際上均普遍采用的、最具可比性的可靠方法。因此,明確藥品生產企業對其生產的藥品負有質量檢驗責任的規定是極其必要的。它既是藥品生產企業的責任和義務,也是企業用于保護自身合法權益重要措施。

  其次,原法的規定明確了藥品生產企業生產的藥品出廠前必須履行質量檢驗的義務,確保所生產的藥品符合標準;但是,沒有明確規定出質量檢驗的依據,即應該符合什么標準?其中“不符合標準的,不得出廠?!钡谋硎?,其規定在意思表達上也不夠確切、完整。那么企業自行開展的質量檢驗應明確以什么標準為依據呢?在藥品生產實際中,每個藥品生產企業生產藥品的每一個品種基本都有企業自行制定的企業標準,一般都高于、嚴于該品種執行的國家藥品標準,目的在于確保企業所生產藥品質量在流通和使用領域完全達到國家要求的質量標準。于是,討論修改本條的內容時,一種意見認為:企業為了自身的生存和發展,其控制藥品質量的標準會高于國家藥品標準,所以再限定國家藥品標準為依據是否還有實際意義?討論的結果是肯定的,必須符合國家藥品標準。原因有三點:一是統一標準的執行是必要的。在實際工作中,藥品生產企業對所生產的藥品一般都能按規定進行質量檢驗;然而同樣是進行質量檢驗,就其含義而論,是有區別的。有的按照藥品生產企業自身制定的質量標準進行檢驗,有的按照法定質量標準之中的某一項目或某幾個項目進行質量檢驗,有的更是僅進行簡單的檢查。這種情況使得藥品生產企業的全過程質量管理不能落到實處,質量檢驗責任不明晰。同時,由于質量檢驗標準與目標的不統一,造成藥品生產企業進行質量檢驗的依據難以準確把握,藥品監督管理部門對企業的要求也不能做到法律依據充分,造成了在處理部分生產質量責任事故時質量責任難界定。二是國家逐步統一藥品審批、取消藥品地方標準的需要。本法第十條明確規定:“除中藥飲片的炮制外,藥品必須按照國家藥品標準和國務院藥品監督管理部門批準的生產工藝進行生產,生產記錄必須完整準確?!彼?,國家藥品標準是除中藥飲片炮制外的藥品生產企業生產藥品的惟一法定依據。隨著地方藥品標準逐步被國家藥品標準取代,企業的質量檢驗也自然要隨之調整。而對于中藥飲片,既要有意識地逐步統一標準,又要尊重地方的用藥習慣、炮制方法等內容,本著實事求是、加強監管的原則分階段、分品種逐步實施,由國務院藥品監督管理部門會同國務院中醫藥管理部門確定、公布實施批準文號管理的中藥材、中藥飲片品種目錄。對國家標準中沒有規定的,由省、自治區、直轄市人民政府藥品監督管理部門制定、修訂炮制規范。這一規定詳見本法第十條第二款、第三十一條第一款的具體規定。三是國家藥品標準的統一性、完整性,有利于藥品生產企業依法組織藥品生產和進行藥品質量控制工作。標準的統一也有利于降低企業在掌握檢驗技術以及提高檢驗水平上的難度。而且,藥品質量檢驗的項目、方法、數據界限以及藥品標準品、對照品等均在國家藥品標準中有統一的規定,法定藥品檢驗機構對藥品生產企業生產的藥品依照同一個藥品標準進行檢驗,這也充分體現了藥品質量檢驗的公平、公正和公開原則。因此,本法規定對藥品生產企業進行質量檢驗必須依據國家藥品標準、對不符合國家藥品標準或者不按照省、自治區、直轄市人民政府藥品監督管理部門制定的中藥飲片炮制規范炮制的,不得出廠的規定是十分必要的。

  第十三條經國務院藥品監督管理部門或者國務院藥品監督管理部門授權的省、自治區、直轄市人民政府藥品監督管理部門批準,藥品生產企業可以接受委托生產藥品。

  【釋義】本條是關于藥品生產企業可以接受委托生產藥品以及明確委托生產藥品的審批主體的規定。

  委托生產藥品,是指持有藥品證明文件的委托方委托其他藥品生產企業進行藥品生產的行為。目前,按照國家藥品監督管理局的規定,委托方應當是持有藥品證明文件的藥品生產企業,其委托生產的藥品批準文號不變更,藥品質量責任仍由藥品批準文號擁有者承擔,委托生產的藥品由委托方銷售,接受委托生產藥品的藥品生產企業只負責按照委托方要求的藥品標準生產藥品。這一新的藥品生產行為是原法中沒有涉及的,原法制定于20世紀80年代,受到當時的經濟條件和社會發展水平的制約,國家不允許委托生產藥品。隨著改革開放與市場經濟發展的需要并考慮到與國際接軌,本法對藥品生產企業可以委托和接受委托生產藥品的問題做出了規定。本條規定:經國務院藥品監督管理部門或者國務院藥品監督管理部門授權的省、自治區、直轄市人民政府藥品監督管理部門批準,藥品生產企業可以接受委托生產藥品。

  藥品生產企業接受委托生產藥品,這一行為目前在國際上已被普遍認可和采納,而且也已經被醫藥行業以外的各種生產行業所普遍認可和采納。從經濟學上分析委托生產藥品的經濟行為:對于接受委托的藥品生產企業,可以充分利用企業的生產資源、生產條件,促進企業提高自身的生產水平和質量管理水平,同時可以創造計劃外的企業經濟效益;對于委托方,可以在不喪失對藥品品種擁有權的前提下組織藥品的生產,這種行為既減少了投入或者縮短了企業投資回報期,又不降低生產藥品的質量水平,同時企業不影響通過藥品銷售來取得經濟效益。對于藥品監督管理部門來講,如何面對這一新問題呢?委托生產藥品的行為是市場經濟發展的必然,對此只能因勢利導,加強監督管理,為促進我國醫藥產業的健康發展服務。我國現有藥品生產企業數千個,藥品生產能力嚴重過剩,生產結構不合理。許多藥品生產企業生產管理和生產管理水平低、品種科技含量不高。原法中沒有要求藥品生產企業必須執行《藥品生產質量管理規范》的相關規定。這是造成我國藥品生產企業長期處于低水平徘徊狀態的重要原因之一。它已經不能適應藥品生產的客觀實際。為了盡快提高我國藥品生產的整體水平、與國際市場接軌,進一步規范對藥品生產的監督管理,為了提高企業準入條件,并從源頭上遏制藥品生產的低水平重復、保證藥品質量、保障人民用藥安全,本法第九條明確藥品生產企業必須按照《藥品生產質量管理規范》組織生產,并規定對企業是否符合上述規范進行認證。并且分階段、分品種、分劑型的逐步實施。因此,就必然產生了兩類藥品生產企業:一類企業通過《藥品生產質量管理規范》認證,另一類企業需要逐步改造或停產改造,才能通過《藥品生產質量管理規范》認證。如何推動上述規范的實施和認證工作呢?嚴格對委托和接受委托生產藥品的企業的資格審定就是一個重要措施。對于整個醫藥行業來講,委托生產藥品的出現是一種全行業生產資源的合理利用現象,有利于整個藥品行業的科技進步和發展。同時也要防止因委托生產藥品打亂正常的藥品生產持續秩序或借以委托為名進行違法藥品生產加工。因此國務院藥品監督管理部門進一步明確通過《藥品生產質量管理規范》認證的車間才能接受委托生產與認證范圍相應的藥品,既有利于督促企業加快實施《藥品生產質量管理規范》的進程,又能使已通過《藥品生產質量管理規范》認證的企業充分發揮生產優勢、體現高水平質量管理生產。

  然而,如何規范藥品委托生產行為呢?由于藥品本身的特殊性和復雜性,以及全國藥品生產企業在各方面的差異,各級藥品監督管理部門在對委托生產藥品行為的監管上確實難度較大。藥品委托生產行為的審批和監管環節就顯得更重要了。1999年10月,國家藥品監督管理局印發了“關于藥品異地生產和委托加工有關規定的通知”(以下簡稱“通知”)?!巴ㄖ睂λ幤肺屑庸ぷ龀隽耸鶙l暫行規定,其中所指的“藥品委托加工”即是藥品委托生產,因為這種行為本身屬于藥品生產行為,所以本法規范名稱為:“委托生產藥品”?!巴ㄖ敝幸幎ㄎ猩a藥品必須經國家藥品監督管理局審批;規定了委托生產的藥品的基本范圍以及所執行的藥品標準范圍,并且規定原料藥、血液制品、菌疫苗制品不允許委托生產;委托生產的藥品不得低于原質量標準,產品處方等主要項目要與原藥品保持一致;規定委托生產藥品其包裝及標簽上應標明委托雙方單位名稱、生產地點;規定了接受委托生產藥品的藥品生產企業的主體資格;規定了委托生產的審批管理程序、要求、審批時限、藥品檢驗、委托關系解除等基本事項。貫徹落實“通知”的具體實踐證實了規范委托生產藥品行為的必要性和重要性,同時,證明“通知”是和本條規定相吻合的。因此,基于以上實踐和經驗的總結,堅持國務院藥品監督管理部門對藥品委托生產的審批權是必要的。從監督管理的主體上說,由于執法主體和管理體制的變化,國務院藥品監督管理部門主管全國藥品監督管理工作??紤]到委托生產不宜過多、過濫,也必須統一嚴格執行這一規定。因此,采取省、自治區、直轄市人民政府藥品監督管理部門初審、國務院藥品監督管理部門統一批準的方法是可行的,實踐證實也是合理的,為了提高審批的效能,在特殊條件下經國務院藥品監督管理部門授權的省、自治區、直轄市人民政府藥品監督管理部門也可以行使審批藥品生產企業接受委托生產藥品的權力。實踐中,隨著我國社會主義市場經濟的發展和與國際市場的不斷融合,委托生產藥品的情況也必將不斷增加和產生許多新的問題。為了防止混亂,更需要我們嚴格執行本條關于委托生產藥品的審批規定。

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